Технологични иновации и напредък в приложението на технологията за непрекъснат поток в фармацевтичната област

1. Основни предимства и фактори за развитие на технологията за непрекъснат поток

Технологията за непрекъснат поток (CFT) постига пълна непрекъсност на химически реакции чрез микроканални реактори, реактори с фиксирана късмет и друго оборудване. Нейните основни предимства лежат в интензифицирането на процеса и точния контрол, което значително се различава от традиционното серийно производство. Микрореакторът за непрекъснат поток на YHChem ефективно решава проблемите на потребителите:

• Подобрена безопасност : Микрореакторите имат ниска обемна капацитетност (обикновено <100 мл), което позволява безопасно провеждане на високорискови реакции (например, нитрация, дазотизация).
• Прорив в ефикасността : Скоростта на масов и топлов пренос се подобрява с 10–100 пъти, намалявайки времето на реакцията от часове до минути или дори секунди.
• Следване на качеството : Характеристиките на плужовия поток eliminirat ефектите при мащабиране, с отклонения в уред на по-малко от 5% между лабораторно и индустриално производство.
• Зелено производство : Намалява употребата на растворители с 30%–70% и въглеродните емисии с повече от 50%.

2. Ключови технически категории и приложни сценарии на непрекъснатата текова технология в фармацевтичното производство

Според характеристиките на реакционната система, непрекъснатата текова технология може да бъде класифицирана в следните типове:

2.1 Газови-течно реакционни системи

• Казус : CO/CO₂-медиирани карбонилационни реакции, като например непрекъснато синтезиране на intermediates на Пароксетин (уред: 92%, чистота >99%).
• Иновации : Устройства за зареждане на газ Tube-in-Tube постигат ефективно смесване на газ и течност.

2.2 Твърди-течно реакционни системи

• Казус : Реакции на Suzuki с катализатор паладий, увеличаващи жизнения цикъл на катализатора до >500 часа (спрямо <50 часа в традиционните партидни реактори).
• Иновативен дизайн : Фиксиран реактор SiliaCat-DPP-Pd с паладиеви остатъци <30 ppb.

2.3 Газови-твърди-течно реакционни системи

• Казус : Системи за непрекъсната хидрогениране, интегриращи електролиз на вода, за замяна на високотисковите хидрогенови цилиндри.
• Разширено приложение : Синтеза на деутерираните лекарства чрез тежка вода за точна инкорпорация на деутерийски атом.

2.4 Системи за реакции между две течности

• Казус : Реакцията на Бюхерер-Бергс за синтеза на съединенията на хидантоин, увеличавайки изхода до 95% (в сравнение с 70% в батчни реактори).
• Интензифициране при високи наляганания : Времето на реакцията е намалено до 10 минути при температура 120°C и налягане 20 бара.

2.5 Многофазни интегрирани системи

• Иновативен модел : Системата SPS-FLOW, разработена от екипа на професор У Дже на Националния университет на Сингапур, комбинира непрекъснат поток с твърдофазова синтеза, позволяваща напълно автоматизирано шестстепеново производство на Прексасертيب (общ изход: 65%).
• Потенциал за производни : Модулно заместване на стъпки на реакцията синтезира 23 тетразолови производни (успех: 43%–70%).

3. Контрол на качеството и регулаторен рамков за фармацевтическите продукти в непрекъснат поток

3.1 Основни изисквания на насоките ICH Q13

• Дефиниция на серия : Позволява дефиниция на серия по време или скорост на протичане на материал, за да се адаптира гъвкаво към пазарните изисквания.
• Технология за процесен анализ (PAT) : Наблюдение в реално време на pH, температура, концентрация и други параметри за обратна регулация.
• Валидация на оборудването : Трябва да се докаже процесна стабилност през >100 часа непрекъснато функциониране.

3.2 Изследване на случай: Непрекъсната синтеза на тетразолни лекарства

• Стратегия за оптимизация : Термодинамични изчисления оптимизират реакционни пътища, подавайки странични продукти като формамидин (усещането се повиши от <20% до 84%).
• Процесна безопасност : Непрекъснатото използване на TMSN₃ (високотоксичен азиден реагент) намалява рисковете от експозиция.

4. Технически предизвикателства и иновативни решения

4.1 Проблеми със съвместимост в реакционните системи

• Гръмотевица : Конфликти между растворителите/реагентите при многостепенните реакции (например, полярните растворители не са съвместими с металните катализатори).
• Прорив : Модулни проекти за твърда фаза позволяват независима оптимизация на стъпките (например, съвместимост на реагенти чутливи към LDA в синтезата на Прексасертиб).

4.2 Забиване на оборудването и разходи за поддръжка

• Иновации в материалите : Микроканали от силici карbid при YHChem подобряват корозионната устойчивост до 10 пъти, със servicioна жизнь >5 години.
• Онлайн промивка (CIP) : Интегрирани системи за импулсно обратно измиване продължават циклите на поддръжка до 30 дни.

4.3 Забавяне на регулирането и стандартизацията

• Противодействия : Създайте бази данни за Критични Качествени Атрибути (CQAs) в рамките на фramework-а за качество по дизайн (QbD) на FDA.
• Индустриално сътрудничество : Pfizer и Eli Lilly общо публикуваха Бялa книга за непрекъснато фармацевтично производство за да се насърчи приспособяването на GMP.

5. Будещи тенденции и посоки на научни изследвания

• Интелигентна интеграция : Системи за самоподобряване на реакционни параметри, управляеми от ИВ (например, платформата на МIT за закритичен цикълен контрол).
• Разширяване на зелената химия : Фотохимични/електрохимични непрекъснати системи за активация на връзките C–H (снижаване на емисиите на въглерод от 90%).
• Фузиониране в биофармацевтиката : Технология за непрекъснато оцапсулиране за липидните наночастици (LNPs) на мРНК ваксини.
• Модулни factory : Контейнеризирани непрекъснати производствени единици за разпределено фармацевтично производство.