Inovasi Teknologi dan Kemajuan Aplikasi Teknologi Aliran Kontinu di Bidang Farmasi

1. Keunggulan Inti dan Faktor Pendorong Teknologi Aliran Kontinu

Continuous Flow Technology (CFT) mencapai kesinambungan proses penuh reaksi kimia melalui reaktor mikrokanal, reaktor fixed-bed, dan peralatan lainnya. Keunggulan utamanya terletak pada intensifikasi proses dan kontrol yang presisi, yang secara signifikan berbeda dari produksi batch tradisional. Mikroreaktor aliran kontinu YHChem secara efektif mengatasi masalah yang dialami pengguna:

• Keamanan yang Ditingkatkan: Mikroreaktor memiliki volume penahanan yang rendah (biasanya <100 mL), memungkinkan penanganan reaksi berisiko tinggi yang aman (misalnya, nitrasi, diazotisasi).
• Terobosan Efisiensi: Laju perpindahan massa dan panas meningkat 10–100 kali, mengurangi waktu reaksi dari jam menjadi menit atau bahkan detik.
• Konsistensi Kualitas: Karakteristik aliran sumbat menghilangkan efek peningkatan skala, dengan deviasi hasil antara produksi laboratorium dan industri <5%.
• Pabrikan HijauMengurangi penggunaan pelarut hingga 30%–70% dan emisi karbon lebih dari 50%.

2. Kategori Teknis Utama dan Skenario Aplikasi Teknologi Aliran Kontinu dalam Produksi Farmasi

Berdasarkan karakteristik sistem reaksi, teknologi aliran kontinu dapat diklasifikasikan ke dalam jenis berikut:

2.1 Sistem Reaksi Gas-Cair

• Studi kasusReaksi karbonilasi yang dimediasi CO/CO₂, seperti sintesis berkelanjutan zat antara Paroxetine (hasil: 92%, kemurnian >99%).
• Inovasi:Perangkat pengisian gas tabung-dalam-tabung mencapai pencampuran gas-cairan yang efisien.

2.2 Sistem Reaksi Padat-Cair

• Studi kasusReaksi kopling Suzuki yang dikatalisis paladium, memperpanjang masa pakai katalis hingga >500 jam (vs. <50 jam pada reaktor batch tradisional).
• Desain inovatif: Reaktor tempat tidur tetap SiliaCat-DPP-Pd dengan residu paladium <30 ppb.

2.3 Sistem Reaksi Gas-Cair-Padat

• Studi kasus: Sistem hidrogenasi berkelanjutan yang mengintegrasikan elektrolisis air untuk menggantikan tabung hidrogen bertekanan tinggi.
• Aplikasi Diperpanjang: Sintesis obat terdeuterasi melalui substitusi air berat untuk penggabungan atom deuterium yang tepat.

2.4 Sistem Reaksi Cair-Cair

• Studi kasusReaksi Bucherer-Bergs untuk sintesis senyawa hidantoin, meningkatkan hasil hingga 95% (vs. 70% dalam reaktor batch).
• Intensifikasi Tekanan Tinggi: Waktu reaksi dikurangi menjadi 10 menit pada kondisi 120°C dan 20 bar.

2.5 Sistem Terpadu Multifase

• Model InovatifSistem SPS-FLOW yang dikembangkan oleh tim Profesor Wu Jie di Universitas Nasional Singapura menggabungkan aliran kontinu dengan sintesis fase padat, yang memungkinkan produksi enam langkah Prexasertib yang sepenuhnya otomatis (hasil total: 65%).
• Potensial TurunanPenggantian modular langkah reaksi mensintesis 23 turunan tetrazol (hasil: 43%–70%).

3. Kerangka Kerja Pengendalian Mutu dan Regulasi untuk Produk Farmasi Aliran Kontinu

3.1 Persyaratan Utama Pedoman ICH Q13

• Definisi Batch: Memungkinkan definisi batch berdasarkan waktu atau laju aliran material untuk beradaptasi secara fleksibel terhadap permintaan pasar.
• Teknologi Analitik Proses (PAT): Pemantauan pH, suhu, konsentrasi, dan parameter lainnya secara real-time untuk pengaturan umpan balik.
• Validasi Peralatan: Harus menunjukkan stabilitas proses selama >100 jam operasi berkelanjutan.

3.2 Studi Kasus: Sintesis Obat Tetrazole Secara Kontinu

• Strategi Pengoptimalan: Perhitungan termodinamika mengoptimalkan jalur reaksi, menekan produk sampingan seperti formamidin (hasil meningkat dari <20% menjadi 84%).
• Proses Keamanan: Penggunaan TMSN₃ (reagen azida yang sangat beracun) secara terus-menerus mengurangi risiko paparan.

4. Tantangan Teknis dan Solusi Inovatif

4.1 Masalah Kompatibilitas dalam Sistem Reaksi

• Kemacetan: Konflik pelarut/reagen dalam reaksi multilangkah (misalnya, pelarut polar tidak cocok dengan katalis logam).
• Terobosan: Desain sintesis fase padat modular memungkinkan pengoptimalan langkah-langkah yang independen (misalnya, kompatibilitas reagen sensitif LDA dalam sintesis Prexasertib).

4.2 Biaya Penyumbatan dan Perawatan Peralatan

• Inovasi Bahan: Mikrokanal silikon karbida YHChem meningkatkan ketahanan korosi hingga 10 kali lipat, dengan masa pakai >5 tahun.
• Pembersihan Daring (CIP): Sistem backflush pulsa terpadu memperpanjang siklus pemeliharaan hingga 30 hari.

4.3 Keterlambatan Regulasi dan Standardisasi

• Penanggulangan: Menetapkan basis data Atribut Kualitas Kritis (CQA) di bawah kerangka Kualitas berdasarkan Desain (QbD) FDA.
• Kolaborasi Industri:Pfizer dan Eli Lilly bersama-sama merilis Dokumen Teknis Pembuatan Farmasi Berkelanjutan untuk mempromosikan adaptasi GMP.

5. Tren Masa Depan dan Arah Penelitian

• Integrasi Cerdas: Sistem parameter reaksi pengoptimalan mandiri yang digerakkan oleh AI (misalnya, platform kontrol aliran loop tertutup MIT).
• Perluasan Kimia Hijau: Sistem aliran kontinu fotokimia/elektrokimia untuk aktivasi ikatan C–H (pengurangan emisi karbon 90%).
• Fusi Biofarmasi: Teknologi enkapsulasi berkelanjutan untuk nanopartikel lipid (LNP) vaksin mRNA.
• Pabrik Modular: Unit produksi berkelanjutan dalam kontainer untuk manufaktur farmasi terdistribusi.