Inovasi Teknologi dan Kemajuan Aplikasi Teknologi Aliran Kontinu di Bidang Farmasi

1. Keunggulan Inti dan Faktor Pendorong Teknologi Aliran Kontinu

Teknologi Aliran Kontinu (CFT) mencapai kontinuitas penuh proses reaksi kimia melalui mikoreaktor saluran, reaktor tempat tidur tetap, dan peralatan lainnya. Keunggulan intinya terletak pada pengintensifan proses dan kontrol presisi, sangat berbeda dari produksi batch tradisional. Mikroreaktor aliran kontinu YHChem secara efektif menangani titik nyeri pengguna:

• Keamanan yang Lebih Baik : Mikroreaktor memiliki volume penampungan rendah (biasanya <100 mL), memungkinkan penanganan aman reaksi berisiko tinggi (mis., nitrasi, diazotisasi).
• Terobosan Efisiensi : Tingkat transfer massa dan panas meningkat 10–100 kali, mengurangi waktu reaksi dari jam menjadi menit atau bahkan detik.
• Konsistensi Kualitas : Karakteristik aliran plug menghilangkan efek penskalaan, dengan penyimpangan hasil antara produksi laboratorium dan industri <5%.
• Pembuatan Ramah Lingkungan : Mengurangi penggunaan pelarut hingga 30%–70% dan emisi karbon lebih dari 50%.

2. Kategori Teknis Utama dan Skenario Aplikasi Teknologi Aliran Kontinu dalam Produksi Farmasi

Berdasarkan karakteristik sistem reaksi, teknologi aliran kontinu dapat diklasifikasikan menjadi tipe-tipe berikut:

2.1 Sistem Reaksi Gas-Cair

• Studi Kasus : Reaksi karbonylasi yang dimediasi CO/CO₂, seperti sintesis kontinu intermediat Paroxetine (hasil: 92%, kepurenan >99%).
• inovasi : Perangkat pemuatan gas Tube-in-Tube mencapai pencampuran gas-cair yang efisien.

2.2 Sistem Reaksi Padat-Cair

• Studi Kasus : Reaksi koplasi Suzuki yang didorong katalis palladium, memperpanjang umur katalis hingga >500 jam (vs. <50 jam di reaktor batch tradisional).
• Desain Inovatif : Reaktor tempat tidur tetap SiliaCat-DPP-Pd dengan residu palladium <30 ppb.

2.3 Sistem Reaksi Gas-Cair-Padat

• Studi Kasus : Sistem hidrogenasi berkelanjutan yang mengintegrasikan elektrolisis air untuk menggantikan silinder hidrogen bertekanan tinggi.
• Penggunaan Diperluas : Sintesis obat deuterium melalui penggantian air berat untuk inkorporasi atom deuterium yang tepat.

2.4 Sistem Reaksi Cair-Cair

• Studi Kasus : Reaksi Bucherer-Bergs untuk sintesis senyawa hydantoin, meningkatkan hasil menjadi 95% (vs. 70% dalam reaktor batch).
• Peningkatan Tekanan Tinggi : Waktu reaksi dikurangi menjadi 10 menit di bawah kondisi 120°C dan 20 bar.

2.5 Sistem Multifase Terintegrasi

• Model Inovatif : Sistem SPS-FLOW yang dikembangkan oleh tim Profesor Wu Jie di National University of Singapore menggabungkan aliran kontinu dengan sintesis fase padat, memungkinkan produksi enam langkah sepenuhnya otomatis dari Prexasertib (hasil total: 65%).
• Potensi Derivatif : Penggantian moduler langkah-langkah reaksi mensintesis 23 derivatif tetrazol (hasil: 43%–70%).

Pengendalian Kualitas dan Kerangka Regulasi untuk Farmasi Aliran Kontinu

Persyaratan Utama Pedoman ICH Q13

• Definisi Batch : Memungkinkan definisi batch berdasarkan waktu atau laju aliran material untuk menyesuaikan secara fleksibel dengan permintaan pasar.
• Teknologi Analitis Proses (PAT) : Pemantauan waktu-nyata pH, suhu, konsentrasi, dan parameter lainnya untuk regulasi umpan balik.
• Validasi Perangkat : Harus menunjukkan stabilitas proses selama lebih dari 100 jam operasi kontinu.

3.2 Studi Kasus: Sintesis Kontinu Obat Tetrazole

• Strategi Optimasi : Perhitungan termodinamika mengoptimalkan jalur reaksi, menekan produk samping seperti formamidin (hasil meningkat dari <20% menjadi 84%).
• Keselamatan Proses : Penggunaan kontinu TMSN₃ (reagen azida yang sangat beracun) mengurangi risiko paparan.

4. Tantangan Teknis dan Solusi Inovatif

4.1 Masalah Kompatibilitas dalam Sistem Reaksi

• Leher Botol : Konflik pelarut/reagen dalam reaksi multistep (misalnya, pelarut polar tidak kompatibel dengan katalis logam).
• Terobosan : Desain sintesis fase padat modular memungkinkan optimasi independen langkah-langkah (misalnya, kompatibilitas reagen sensitif LDA dalam sintesis Prexasertib).

4.2 Penyumbatan Peralatan dan Biaya Perawatan

• inovasi material : Mikrochannel karbida silikon YHChem meningkatkan ketahanan korosi 10 kali lipat, dengan masa pakai >5 tahun.
• Pembersihan Online (CIP) : Sistem pembersihan balik terintegrasi memperpanjang siklus perawatan menjadi 30 hari.

4.3 Keterlambatan Regulasi dan Standarisasi

• Tindakan Pencegahan : Buat basis data Atribut Kualitas Kritis (CQAs) di bawah kerangka Kerja Kualitas oleh Desain (QbD) FDA.
• Kolaborasi Industri : Pfizer dan Eli Lilly secara bersama-sama merilis White Paper Manufaktur Farmasi Kontinu untuk mempromosikan adaptasi GMP.

5. Tren Masa Depan dan Arah Penelitian

• Integrasi Cerdas : Sistem parameter reaksi self-optimizing berbasis AI (misalnya, platform kontrol aliran closed-loop dari MIT).
• Ekspansi Kimia Hijau : Sistem aliran kontinu fotoelektrokimia untuk aktivasi ikatan C–H (pengurangan emisi karbon 90%).
• Fusi Biopharmaceutical : Teknologi encapsulasi kontinu untuk lipid nanopartikel (LNPs) vaksin mRNA.
• Pabrik Modular : Unit produksi kontinu berwadah untuk manufaktur farmasi terdistribusi.