제약 분야에서 연속 유동 기술의 기술 혁신 및 응용 진행

1. 연속 흐름 기술의 핵심 장점 및 추진 요인

연속 흐름 기술(CFT)은 마이크로채널 반응기, 고정층 반응기 및 기타 장비를 통해 화학 반응의 전체 프로세스 연속성을 달성합니다. 핵심적인 장점은 프로세스 강화 및 정밀 제어에 있으며, 기존 배치 생산과 크게 다릅니다. YHChem 연속 흐름 마이크로 반응기는 사용자의 문제점을 효과적으로 해결합니다.

• 향상된 안전성: 마이크로반응기는 체류량이 낮아(일반적으로 <100mL) 위험성이 높은 반응(예: 질산화, 디아조화)을 안전하게 처리할 수 있습니다.
• 효율성 혁신: 물질과 열 전달 속도가 10~100배 향상되어 반응 시간이 몇 시간에서 몇 분 또는 몇 초로 단축됩니다.
• 품질 일관성: 플러그 흐름 특성으로 규모 확대 효과가 없으며 실험실 생산과 산업 생산 간 수율 편차가 5% 미만입니다.
• 녹색 제조: 용매 사용량을 30~70%, 탄소 배출량을 50% 이상 감소시킵니다.

2. 제약 생산에서 연속 흐름 기술의 주요 기술 범주 및 응용 시나리오

반응 시스템 특성에 따라 연속 흐름 기술은 다음과 같은 유형으로 분류될 수 있습니다.

2.1 기체-액체 반응 시스템

• 사례 연구: CO/CO₂를 매개로 한 카르보닐화 반응, 예를 들어 파록세틴 중간체의 연속 합성(수율: 92%, 순도 >99%).
• 혁신: 튜브-인-튜브 가스 주입 장치는 효율적인 기체-액체 혼합을 달성합니다.

2.2 고체-액체 반응 시스템

• 사례 연구: 팔라듐 촉매를 이용한 스즈키 커플링 반응은 촉매 수명을 500시간 이상으로 연장합니다(기존 배치 반응기의 경우 50시간 미만).
• 혁신적인 디자인: 팔라듐 잔류물 <30 ppb를 함유하는 SiliaCat-DPP-Pd 고정층 반응기.

2.3 기체-액체-고체 반응 시스템

• 사례 연구: 고압 수소 실린더를 대체하기 위해 물 전기분해를 통합한 연속 수소화 시스템입니다.
• 확장된 응용 프로그램: 중수 치환을 통한 정밀한 중수 원자 결합을 통한 중수 약물 합성.

2.4 액체-액체 반응 시스템

• 사례 연구: 히단토인 화합물 합성을 위한 부케러-베르크 반응, 수율 95%로 증가(배치 반응기에서의 70%)
• 고압 강화: 10°C, 120bar 조건에서 반응 시간이 20분으로 단축되었습니다.

2.5 다상 통합 시스템

• 혁신적 모델: 싱가포르 국립대학의 우지에 교수 팀에서 개발한 SPS-FLOW 시스템은 연속 흐름과 고체상 합성을 결합하여, 완전 자동화된 65단계 프렉사세르티브 생산(총 수율: XNUMX%)을 가능하게 합니다.
• 파생 잠재력: 반응 단계의 모듈식 교체로 23개의 테트라졸 유도체가 합성되었습니다(수율: 43%–70%).

3. 연속흐름제약품에 대한 품질관리 및 규제 프레임워크

3.1 ICH Q13 가이드라인의 핵심 요구 사항

• 배치 정의: 시장 수요에 유연하게 적응할 수 있도록 시간 또는 재료 흐름 속도에 따른 배치 정의가 가능합니다.
• 공정 분석 기술(PAT): 피드백 조절을 위한 pH, 온도, 농도 및 기타 매개변수의 실시간 모니터링.
• 장비 검증: 100시간 이상의 연속 작동에 걸쳐 프로세스 안정성을 입증해야 합니다.

3.2 사례 연구: 테트라졸 약물의 연속 합성

• 최적화 전략: 열역학적 계산으로 반응 경로를 최적화하고 포름아미딘과 같은 부산물을 억제합니다(수율이 20% 미만에서 84%로 증가).
• 공정 안전: TMSN₃(독성이 강한 아지드 시약)을 지속적으로 사용하면 노출 위험이 줄어듭니다.

4. 기술적 과제와 혁신적 솔루션

4.1 반응 시스템의 호환성 문제

• 병목: 다단계 반응에서 용매/시약이 충돌합니다(예: 금속 촉매와 양립할 수 없는 극성 용매).
• 돌파구: 모듈식 고체상 합성 설계는 단계의 독립적인 최적화를 가능하게 합니다(예: Prexasertib 합성에서 LDA에 민감한 시약 호환성).

4.2 장비 막힘 및 유지 관리 비용

• 재료 혁신: YHChem의 실리콘 카바이드 마이크로채널은 내식성을 10배 향상시키고 수명은 5년 이상입니다.
• 온라인 세척(CIP): 통합 펄스 백플러시 시스템은 유지 보수 주기를 30일로 연장합니다.

4.3 규제 및 표준화 지연

• 대책: FDA의 품질 설계(QbD) 프레임워크에 따라 주요 품질 속성(CQA) 데이터베이스를 구축합니다.
• 업계 협업: 화이자와 엘리릴리가 공동으로 출시 연속 제약 제조 백서 GMP 적응을 촉진합니다.

5. 미래 동향 및 연구 방향

• 지능형 통합: AI 기반 자체 최적화 반응 매개변수 시스템(예: MIT의 폐쇄 루프 흐름 제어 플랫폼)
• 녹색 화학 확장: C-H 결합 활성화를 위한 광화학적/전기화학적 연속 흐름 시스템(탄소 배출 감소율 90%)
• 생물제약융합: mRNA 백신 지질 나노입자(LNP)를 위한 연속 캡슐화 기술.
• 모듈식 공장: 분산형 제약 제조를 위한 컨테이너화된 연속 생산 장치.