Teknologiske innovasjoner og anvendelsesfremgang for kontinuerlig strømningsteknologi i det farmasøytiske feltet

1. Kjernefordeler og drivende faktorer ved kontinuerlig strømningsteknologi

Continuous Flow Technology (CFT) oppnår full prosesskontinuitet av kjemiske reaksjoner gjennom mikrokanalreaktorer, reaktorer med fast sjikt og annet utstyr. Kjernefordelene ligger i prosessintensivering og presis kontroll, som er vesentlig forskjellig fra tradisjonell batchproduksjon. YHChem-mikroreaktoren med kontinuerlig strøm tar effektivt opp brukerens smertepunkter:

• Forbedret sikkerhet: Mikroreaktorer har lavt holdup-volum (typisk <100 ml), noe som muliggjør sikker håndtering av høyrisikoreaksjoner (f.eks. nitrering, diazotering).
• Effektivitetsgjennombrudd: Masse- og varmeoverføringshastigheter forbedres med 10–100 ganger, noe som reduserer reaksjonstiden fra timer til minutter eller til og med sekunder.
• Kvalitetskonsistens: Plug-flow-egenskaper eliminerer oppskaleringseffekter, med utbytteavvik mellom laboratorie- og industriproduksjon <5 %.
• Grønn produksjon: Reduserer bruken av løsemidler med 30 %–70 % og karbonutslipp med over 50 %.

2. Tekniske nøkkelkategorier og bruksscenarier for kontinuerlig strømningsteknologi i farmasøytisk produksjon

Basert på reaksjonssystemkarakteristikker kan kontinuerlig strømningsteknologi klassifiseres i følgende typer:

2.1 Gass-væske-reaksjonssystemer

• case Study: CO/CO92-medierte karbonyleringsreaksjoner, slik som kontinuerlig syntese av paroksetin-mellomprodukter (utbytte: 99 %, renhet >XNUMX %).
• Innovasjon:: Rør-i-rør gasslastingsenheter oppnår effektiv gass-væskeblanding.

2.2 Fast-Væske-reaksjonssystemer

• case Study: Palladium-katalyserte Suzuki-koblingsreaksjoner, forlenger katalysatorens levetid til >500 timer (mot <50 timer i tradisjonelle batch-reaktorer).
• Innovativ design: SiliaCat-DPP-Pd reaktor med fast sjikt med palladiumrest <30 ppb.

2.3 Gass-væske-fast reaksjonssystemer

• case Study: Kontinuerlige hydrogeneringssystemer som integrerer vannelektrolyse for å erstatte høytrykks hydrogensylindere.
• Utvidet applikasjon: Deuterert medikamentsyntese via tungtvannssubstitusjon for presis deuteriumatominkorporering.

2.4 Væske-væske reaksjonssystemer

• case Study: Bucherer-Bergs-reaksjon for syntese av hydantoinforbindelser, økende utbytte til 95 % (mot 70 % i batch-reaktorer).
• Høytrykksintensivering: Reaksjonstid redusert til 10 minutter under 120°C og 20 bar forhold.

2.5 Flerfaseintegrerte systemer

• Innovativ modell: SPS-FLOW-systemet utviklet av professor Wu Jies team ved National University of Singapore kombinerer kontinuerlig flyt med solid-fase syntese, noe som muliggjør helautomatisert seks-trinns produksjon av Prexasertib (totalt utbytte: 65%).
• Derivativt potensial: Modulær erstatning av reaksjonstrinn syntetiserer 23 tetrazolderivater (utbytte: 43 %–70 %).

3. Kvalitetskontroll og regelverk for legemidler med kontinuerlig flyt

3.1 Hovedkrav til ICH Q13-retningslinjer

• Batch-definisjon: Lar batchdefinisjon etter tid eller materialstrømningshastighet tilpasses fleksibelt til markedskrav.
• Prosessanalytisk teknologi (PAT): Sanntidsovervåking av pH, temperatur, konsentrasjon og andre parametere for tilbakemeldingsregulering.
• Utstyrsvalidering: Må demonstrere prosessstabilitet over >100 timers kontinuerlig drift.

3.2 Kasusstudie: Kontinuerlig syntese av tetrazolmedisiner

• Optimaliseringsstrategi: Termodynamiske beregninger optimaliserer reaksjonsveier, undertrykker biprodukter som formamidin (utbytte økt fra <20 % til 84 %).
• Prosess sikkerhet: Kontinuerlig bruk av TMSN₃ (svært giftig azidreagens) reduserer eksponeringsrisikoen.

4. Tekniske utfordringer og innovative løsninger

4.1 Kompatibilitetsproblemer i reaksjonssystemer

• Flaskehals: Løsningsmiddel/reagenskonflikter i flertrinnsreaksjoner (f.eks. polare løsningsmidler som er uforenlige med metallkatalysatorer).
• Gjennombrudd: Modulære solidfase-syntesedesign muliggjør uavhengig optimalisering av trinn (f.eks. LDA-sensitiv reagenskompatibilitet i Prexasertib-syntese).

4.2 Tilstopping av utstyr og vedlikeholdskostnader

• Materialinnovasjon:: YHChems mikrokanaler av silisiumkarbid forbedrer korrosjonsmotstanden med 10 ganger, med en levetid på >5 år.
• Nettrengjøring (CIP): Integrerte pulsbackflush-systemer utvider vedlikeholdssyklusene til 30 dager.

4.3 Regulerings- og standardiseringsforsinkelse

• mottiltak: Etabler databaser med kritiske kvalitetsattributter (CQAs) under FDAs Quality by Design-rammeverk (QbD).
• Bransjesamarbeid: Pfizer og Eli Lilly ga i fellesskap ut Hvitbok om kontinuerlig farmasøytisk produksjon for å fremme GMP-tilpasning.

5. Fremtidige trender og forskningsretninger

• Intelligent Integrasjon: AI-drevne selvoptimerende reaksjonsparametersystemer (f.eks. MITs flowkontrollplattform med lukket sløyfe).
• Grønn kjemi-utvidelse: Fotokjemiske/elektrokjemiske kontinuerlige strømningssystemer for aktivering av C–H-binding (90 % reduksjon av karbonutslipp).
• Biofarmasøytisk fusjon: Kontinuerlig innkapslingsteknologi for mRNA-vaksinelipidnanopartikler (LNP).
• Modulære fabrikker: Containeriserte kontinuerlige produksjonsenheter for distribuert farmasøytisk produksjon.