Inovações tecnológicas e progresso na aplicação da tecnologia de fluxo contínuo no campo farmacêutico

1. Principais vantagens e fatores determinantes da tecnologia de fluxo contínuo

A Tecnologia de Fluxo Contínuo (CFT) alcança a continuidade total do processo de reações químicas por meio de reatores de microcanais, reatores de leito fixo e outros equipamentos. Suas principais vantagens estão na intensificação do processo e no controle preciso, diferindo significativamente da produção tradicional em lote. O microrreator de fluxo contínuo YHChem aborda efetivamente os pontos problemáticos do usuário:

• Segurança aprimorada: Os microrreatores têm baixo volume de retenção (normalmente <100 mL), permitindo o manuseio seguro de reações de alto risco (por exemplo, nitração, diazotização).
• Avanço da eficiência: As taxas de transferência de massa e calor melhoram de 10 a 100 vezes, reduzindo o tempo de reação de horas para minutos ou até segundos.
• Consistência de Qualidade: As características de fluxo de pistão eliminam os efeitos de aumento de escala, com desvios de rendimento entre a produção laboratorial e industrial <5%.
• Manufatura Verde: Reduz o uso de solventes em 30%–70% e as emissões de carbono em mais de 50%.

2. Principais categorias técnicas e cenários de aplicação da tecnologia de fluxo contínuo na produção farmacêutica

Com base nas características do sistema de reação, a tecnologia de fluxo contínuo pode ser classificada nos seguintes tipos:

2.1 Sistemas de Reação Gás-Líquido

• Estudo de caso: Reações de carbonilação mediadas por CO/CO₂, como síntese contínua de intermediários de paroxetina (rendimento: 92%, pureza >99%).
• Inovação: Dispositivos de carregamento de gás Tube-in-Tube alcançam uma mistura eficiente de gás e líquido.

2.2 Sistemas de Reação Sólido-Líquido

• Estudo de caso: Reações de acoplamento de Suzuki catalisadas por paládio, estendendo a vida útil do catalisador para >500 horas (vs. <50 horas em reatores de batelada tradicionais).
• design inovador: Reator de leito fixo SiliaCat-DPP-Pd com resíduo de paládio <30 ppb.

2.3 Sistemas de Reação Gás-Líquido-Sólido

• Estudo de caso: Sistemas de hidrogenação contínua integrando eletrólise de água para substituir cilindros de hidrogênio de alta pressão.
• Aplicação estendida: Síntese de fármacos deuterados via substituição de água pesada para incorporação precisa de átomos de deutério.

2.4 Sistemas de Reação Líquido-Líquido

• Estudo de caso: Reação de Bucherer-Bergs para síntese de compostos de hidantoína, aumentando o rendimento para 95% (vs. 70% em reatores em batelada).
• Intensificação de alta pressão: Tempo de reação reduzido para 10 minutos sob condições de 120°C e 20 bar.

2.5 Sistemas Integrados Multifásicos

• Modelo Inovador: O sistema SPS-FLOW desenvolvido pela equipe do Professor Wu Jie na Universidade Nacional de Cingapura combina fluxo contínuo com síntese em fase sólida, permitindo a produção totalmente automatizada de Prexasertib em seis etapas (rendimento total: 65%).
• Potencial Derivativo: A substituição modular das etapas de reação sintetiza 23 derivados de tetrazol (rendimentos: 43%–70%).

3. Controle de qualidade e estrutura regulatória para produtos farmacêuticos de fluxo contínuo

3.1 Principais requisitos das diretrizes ICH Q13

• Definição de lote: Permite a definição de lotes por tempo ou vazão de material para se adaptar com flexibilidade às demandas do mercado.
• Tecnologia Analítica de Processos (PAT): Monitoramento em tempo real de pH, temperatura, concentração e outros parâmetros para regulação de feedback.
• Validação de Equipamentos: Deve demonstrar estabilidade do processo por mais de 100 horas de operação contínua.

3.2 Estudo de caso: Síntese contínua de fármacos tetrazólicos

• Estratégia de Otimização: Cálculos termodinâmicos otimizam as vias de reação, suprimindo subprodutos como a formamidina (rendimento aumentado de <20% para 84%).
• Segurança do processo: O uso contínuo de TMSN₃ (reagente azida altamente tóxico) reduz os riscos de exposição.

4. Desafios técnicos e soluções inovadoras

4.1 Problemas de compatibilidade em sistemas de reação

• Gargalo: Conflitos de solvente/reagente em reações de múltiplas etapas (por exemplo, solventes polares incompatíveis com catalisadores metálicos).
• Breakthrough: Projetos modulares de síntese em fase sólida permitem otimização independente de etapas (por exemplo, compatibilidade de reagentes sensíveis a LDA na síntese de Prexasertib).

4.2 Obstrução de equipamentos e custos de manutenção

• Inovação de materiais: Os microcanais de carboneto de silício da YHChem melhoram a resistência à corrosão em 10 vezes, com uma vida útil >5 anos.
• Limpeza Online (CIP): Os sistemas integrados de retrolavagem por pulso estendem os ciclos de manutenção para 30 dias.

4.3 Atraso regulatório e de padronização

• Contramedidas: Estabelecer bancos de dados de Atributos Críticos de Qualidade (CQAs) sob a estrutura de Qualidade por Design (QbD) da FDA.
• Colaboração da Indústria: A Pfizer e a Eli Lilly lançaram em conjunto o White Paper de Fabricação Farmacêutica Contínua para promover a adaptação às BPF.

5. Tendências futuras e direções de pesquisa

• Integração Inteligente: Sistemas de parâmetros de reação auto-otimizáveis ​​orientados por IA (por exemplo, plataforma de controle de fluxo de circuito fechado do MIT).
• Expansão da Química Verde: Sistemas de fluxo contínuo fotoquímico/eletroquímico para ativação da ligação C–H (redução de 90% na emissão de carbono).
• Fusão Biofarmacêutica: Tecnologia de encapsulamento contínuo para nanopartículas lipídicas (LNPs) de vacinas de mRNA.
• Fábricas Modulares: Unidades de produção contínua em contêineres para fabricação farmacêutica distribuída.