Teknologiska innovationer och applikationsframsteg för kontinuerlig flödesteknologi inom det farmaceutiska området

1. Kärnfördelar och drivande faktorer med kontinuerligt flödesteknik

Continuous Flow Technology (CFT) uppnår kontinuitet i hela processen av kemiska reaktioner genom mikrokanalreaktorer, fastbäddsreaktorer och annan utrustning. Dess centrala fördelar ligger i processintensifiering och exakt kontroll, som avsevärt skiljer sig från traditionell batchproduktion. YHChem-mikroreaktorn med kontinuerligt flöde åtgärdar effektivt användarens smärtpunkter:

• Förbättrad säkerhet: Mikroreaktorer har låg uppehållsvolym (vanligtvis <100 ml), vilket möjliggör säker hantering av högriskreaktioner (t.ex. nitrering, diazotering).
• Genombrott för effektivitet: Mass- och värmeöverföringshastigheterna förbättras med 10–100 gånger, vilket minskar reaktionstiden från timmar till minuter eller till och med sekunder.
• Kvalitetskonsistens: Plug-flow-egenskaper eliminerar uppskalningseffekter, med avkastningsavvikelser mellan labb och industriell produktion <5%.
• Grön tillverkning: Minskar användningen av lösningsmedel med 30 %–70 % och koldioxidutsläppen med över 50 %.

2. Tekniska nyckelkategorier och tillämpningsscenarier för kontinuerligt flödesteknologi i läkemedelsproduktion

Baserat på reaktionssystemets egenskaper kan kontinuerlig flödesteknik klassificeras i följande typer:

2.1 Gas-vätskereaktionssystem

• Fallstudie: CO/CO92-medierade karbonyleringsreaktioner, såsom kontinuerlig syntes av paroxetin-mellanprodukter (utbyte: 99%, renhet >XNUMX%).
• Innovation: Rör-i-rör gasladdningsanordningar uppnår effektiv gas-vätskeblandning.

2.2 Fast-vätskereaktionssystem

• Fallstudie: Palladium-katalyserade Suzuki-kopplingsreaktioner, förlänger katalysatorns livslängd till >500 timmar (mot <50 timmar i traditionella batch-reaktorer).
• Innovativ design: SiliaCat-DPP-Pd fastbäddsreaktor med palladiumrest <30 ppb.

2.3 Gas-vätska-fast reaktionssystem

• Fallstudie: System för kontinuerlig hydrering som integrerar vattenelektrolys för att ersätta högtrycksvätgascylindrar.
• Utökad applikation: Deutererad läkemedelssyntes via tungvattensubstitution för exakt deuteriumatominkorporering.

2.4 Vätske-vätskereaktionssystem

• Fallstudie: Bucherer-Bergs-reaktion för syntes av hydantoinföreningar, vilket ökar utbytet till 95 % (mot 70 % i batch-reaktorer).
• Högtrycksintensivering: Reaktionstiden reducerad till 10 minuter under 120°C och 20 bars förhållanden.

2.5 Flerfasiga integrerade system

• Innovativ modell: SPS-FLOW-systemet utvecklat av professor Wu Jies team vid National University of Singapore kombinerar kontinuerligt flöde med fastfassyntes, vilket möjliggör helautomatisk sexstegsproduktion av Prexasertib (totalt utbyte: 65%).
• Derivatpotential: Modulär ersättning av reaktionssteg syntetiserar 23 tetrazolderivat (utbyte: 43%–70%).

3. Kvalitetskontroll och regelverk för läkemedel med kontinuerligt flöde

3.1 Viktiga krav för ICH Q13-riktlinjer

• Batch definition: Tillåter satsdefinition genom tid eller materialflöde för att flexibelt anpassa sig till marknadens krav.
• Process Analytical Technology (PAT): Realtidsövervakning av pH, temperatur, koncentration och andra parametrar för återkopplingsreglering.
• Utrustningsvalidering: Måste visa processstabilitet över >100 timmars kontinuerlig drift.

3.2 Fallstudie: Kontinuerlig syntes av tetrazolläkemedel

• Optimeringsstrategi: Termodynamiska beräkningar optimerar reaktionsvägar och undertrycker biprodukter som formamidin (utbytet ökade från <20% till 84%).
• Processsäkerhet: Kontinuerlig användning av TMSN₃ (mycket giftigt azidreagens) minskar exponeringsriskerna.

4. Tekniska utmaningar och innovativa lösningar

4.1 Kompatibilitetsproblem i reaktionssystem

• Flaskhals: Konflikter mellan lösningsmedel och reagens i flerstegsreaktioner (t.ex. polära lösningsmedel som är inkompatibla med metallkatalysatorer).
• Genombrott: Modulära fastfassynteskonstruktioner möjliggör oberoende optimering av steg (t.ex. LDA-känslig reagenskompatibilitet i Prexasertib-syntes).

4.2 Kostnader för igensättning av utrustning och underhåll

• Materialinnovation: YHChems mikrokanaler av kiselkarbid förbättrar korrosionsbeständigheten 10 gånger, med en livslängd >5 år.
• Onlinestädning (CIP): Integrerade pulsbackspolningssystem förlänger underhållscyklerna till 30 dagar.

4.3 Lagstiftning och standardiseringsfördröjning

• motåtgärder: Etablera databaser med kritiska kvalitetsattribut (CQAs) under FDA:s ramverk för Quality by Design (QbD).
• Branschsamarbete: Pfizer och Eli Lilly släppte tillsammans Vitbok om kontinuerlig farmaceutisk tillverkning för att främja GMP-anpassning.

5. Framtida trender och forskningsriktningar

• Intelligent integration: AI-drivna självoptimerande reaktionsparametersystem (t.ex. MIT:s slutna flödeskontrollplattform).
• Green Chemistry Expansion: Fotokemiska/elektrokemiska kontinuerliga flödessystem för aktivering av C–H-bindning (90 % minskning av koldioxidutsläpp).
• Biofarmaceutisk fusion: Kontinuerlig inkapslingsteknologi för mRNA-vaccinlipidnanopartiklar (LNP).
• Modulära fabriker: Containeriserade kontinuerliga produktionsenheter för distribuerad läkemedelstillverkning.