นวัตกรรมทางเทคโนโลยีและความก้าวหน้าในการประยุกต์ใช้เทคโนโลยีการไหลต่อเนื่องในสาขาเภสัชกรรม

1. ข้อได้เปรียบหลักและปัจจัยขับเคลื่อนของเทคโนโลยีการไหลต่อเนื่อง

เทคโนโลยีการไหลต่อเนื่อง (CFT) ช่วยให้เกิดความต่อเนื่องของปฏิกิริยาเคมีตลอดกระบวนการโดยใช้เครื่องปฏิกรณ์ไมโครแชนเนล เครื่องปฏิกรณ์แบบเตียงคงที่ และอุปกรณ์อื่นๆ ข้อได้เปรียบหลักอยู่ที่การเพิ่มความเข้มข้นของกระบวนการและการควบคุมที่แม่นยำ ซึ่งแตกต่างอย่างมากจากการผลิตแบบแบตช์แบบดั้งเดิม เครื่องปฏิกรณ์ไมโครไหลต่อเนื่อง YHChem ช่วยแก้ปัญหาที่ผู้ใช้ประสบได้อย่างมีประสิทธิภาพ:

• ความปลอดภัยขั้นสูง:ไมโครรีแอ็กเตอร์มีปริมาตรการยึดเกาะต่ำ (โดยทั่วไป <100 มล.) ช่วยให้จัดการกับปฏิกิริยาที่มีความเสี่ยงสูง (เช่น ไนเตรต ไดอะโซไทเซชัน) ได้อย่างปลอดภัย
• ความก้าวหน้าด้านประสิทธิภาพ:อัตราการถ่ายเทมวลและความร้อนดีขึ้น 10–100 เท่า ทำให้เวลาปฏิกิริยาลดลงจากหลายชั่วโมงเหลือเพียงไม่กี่นาทีหรือแม้กระทั่งไม่กี่วินาที
• ความสม่ำเสมอของคุณภาพ:คุณลักษณะการไหลแบบปลั๊กโฟลว์ช่วยขจัดผลกระทบจากการขยายขนาด โดยมีค่าเบี่ยงเบนของผลผลิตระหว่างการผลิตในห้องปฏิบัติการและในอุตสาหกรรมน้อยกว่า 5%
• การผลิตสีเขียว:ลดการใช้ตัวทำละลายลง 30%–70% และลดการปล่อยคาร์บอนมากกว่า 50%

2. หมวดหมู่ทางเทคนิคหลักและสถานการณ์การใช้งานของเทคโนโลยีการไหลต่อเนื่องในการผลิตยา

เทคโนโลยีการไหลต่อเนื่องสามารถจำแนกประเภทตามลักษณะของระบบปฏิกิริยาได้ดังนี้:

2.1 ระบบปฏิกิริยาระหว่างก๊าซและของเหลว

• กรณีศึกษา:ปฏิกิริยาคาร์บอนิเลชันที่เกิดจาก CO/CO₂ เช่น การสังเคราะห์สารตัวกลางของ Paroxetine อย่างต่อเนื่อง (ผลผลิต: 92% ความบริสุทธิ์ >99%)
• นักวิเคราะห์ส่วนบุคคลที่หาโอกาสให้เป็นไปได้มากที่สุด:อุปกรณ์โหลดก๊าซแบบท่อในท่อทำให้สามารถผสมก๊าซและของเหลวได้อย่างมีประสิทธิภาพ

2.2 ระบบปฏิกิริยาของแข็ง-ของเหลว

• กรณีศึกษา:ปฏิกิริยาซูซูกิแบบมีตัวเร่งปฏิกิริยาที่กระตุ้นด้วยแพลเลเดียม ช่วยยืดอายุการใช้งานของตัวเร่งปฏิกิริยาได้ถึง >500 ชั่วโมง (เทียบกับ <50 ชั่วโมงในเครื่องปฏิกรณ์แบบแบตช์แบบดั้งเดิม)
• นวัตกรรมการออกแบบ:เครื่องปฏิกรณ์แบบเตียงคงที่ SiliaCat-DPP-Pd ที่มีสารตกค้างแพลเลเดียม <30 ppb

2.3 ระบบปฏิกิริยาระหว่างก๊าซ-ของเหลว-ของแข็ง

• กรณีศึกษา:ระบบไฮโดรจิเนชั่นต่อเนื่องที่ผสานการแยกน้ำด้วยไฟฟ้าเพื่อทดแทนถังไฮโดรเจนแรงดันสูง
• การใช้งานแบบขยาย:การสังเคราะห์ยาที่มีดิวทีเรียมผ่านการทดแทนน้ำหนักเพื่อการรวมอะตอมดิวทีเรียมอย่างแม่นยำ

2.4 ระบบปฏิกิริยาระหว่างของเหลวและของเหลว

• กรณีศึกษา:ปฏิกิริยา Bucherer-Bergs สำหรับการสังเคราะห์สารประกอบไฮแดนโทอิน เพิ่มผลผลิตเป็น 95% (เทียบกับ 70% ในเครื่องปฏิกรณ์แบบแบตช์)
• การเพิ่มความเข้มข้นของแรงดันสูง:ระยะเวลาปฏิกิริยาลดลงเหลือ 10 นาที ภายใต้สภาวะอุณหภูมิ 120°C และแรงดัน 20 บาร์

2.5 ระบบบูรณาการหลายเฟส

• นวัตกรรมรูปแบบใหม่:ระบบ SPS-FLOW ที่พัฒนาโดยทีมงานของศาสตราจารย์ Wu Jie จากมหาวิทยาลัยแห่งชาติสิงคโปร์ผสมผสานการไหลต่อเนื่องกับการสังเคราะห์เฟสแข็ง ช่วยให้ผลิต Prexasertib ได้แบบอัตโนมัติเต็มรูปแบบใน 65 ขั้นตอน (ผลผลิตรวม: XNUMX%)
• ศักยภาพอนุพันธ์:การทดแทนขั้นตอนปฏิกิริยาแบบแยกส่วนจะสังเคราะห์อนุพันธ์เตตราโซล 23 ชนิด (ผลผลิต: 43%–70%)

3. การควบคุมคุณภาพและกรอบการกำกับดูแลสำหรับผลิตภัณฑ์ยาแบบต่อเนื่อง

3.1 ข้อกำหนดหลักของแนวปฏิบัติ ICH Q13

• คำจำกัดความของแบตช์:ช่วยให้สามารถกำหนดชุดการผลิตตามเวลาหรืออัตราการไหลของวัสดุเพื่อปรับให้เข้ากับความต้องการของตลาดได้อย่างยืดหยุ่น
• เทคโนโลยีวิเคราะห์กระบวนการ (PAT):การตรวจสอบค่า pH อุณหภูมิ ความเข้มข้น และพารามิเตอร์อื่นๆ แบบเรียลไทม์เพื่อการควบคุมข้อเสนอแนะ
• การตรวจสอบอุปกรณ์:จะต้องแสดงความเสถียรของกระบวนการเมื่อต้องทำงานต่อเนื่องมากกว่า 100 ชั่วโมง

3.2 กรณีศึกษา: การสังเคราะห์ยา Tetrazole อย่างต่อเนื่อง

• กลยุทธ์การเพิ่มประสิทธิภาพ:การคำนวณทางอุณหพลศาสตร์ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพเส้นทางปฏิกิริยา โดยยับยั้งผลพลอยได้ เช่น ฟอร์มามิดีน (ผลผลิตเพิ่มขึ้นจาก <20% เป็น 84%)
• ความปลอดภัยของกระบวนการ:การใช้ TMSN₃ (สารอะไซด์ที่มีพิษสูง) อย่างต่อเนื่องจะช่วยลดความเสี่ยงในการสัมผัสสารดังกล่าว

4. ความท้าทายทางเทคนิคและโซลูชั่นที่สร้างสรรค์

4.1 ปัญหาความเข้ากันได้ในระบบการตอบสนอง

• คอขวด:ความขัดแย้งระหว่างตัวทำละลาย/รีเอเจนต์ในปฏิกิริยาหลายขั้นตอน (เช่น ตัวทำละลายที่มีขั้วเข้ากันไม่ได้กับตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะ)
• ความก้าวหน้า:การออกแบบการสังเคราะห์เฟสแข็งแบบโมดูลาร์ทำให้สามารถเพิ่มประสิทธิภาพขั้นตอนต่างๆ ได้อย่างอิสระ (เช่น ความเข้ากันได้ของรีเอเจนต์ที่ไวต่อ LDA ในการสังเคราะห์ Prexasertib)

4.2 การอุดตันของอุปกรณ์และต้นทุนการบำรุงรักษา

• นวัตกรรมวัสดุ:ไมโครแชนแนลซิลิกอนคาร์ไบด์ของ YHChem ปรับปรุงความทนทานต่อการกัดกร่อนได้ดีขึ้น 10 เท่า โดยมีอายุการใช้งานมากกว่า 5 ปี
• การทำความสะอาดออนไลน์ (CIP):ระบบแบ็คฟลัชแบบพัลส์แบบบูรณาการช่วยยืดระยะเวลาการบำรุงรักษาเป็น 30 วัน

4.3 ความล่าช้าด้านกฎระเบียบและการมาตรฐาน

• ตอบโต้:จัดตั้งฐานข้อมูลคุณลักษณะคุณภาพที่สำคัญ (CQA) ภายใต้กรอบการทำงานคุณภาพโดยการออกแบบ (QbD) ของ FDA
• ความร่วมมือทางอุตสาหกรรม:ไฟเซอร์และอีไล ลิลลี่ ร่วมกันเปิดตัว เอกสารเผยแพร่ทางวิชาการเกี่ยวกับการผลิตยาอย่างต่อเนื่อง เพื่อส่งเสริมการปรับตัวตาม GMP

5. แนวโน้มในอนาคตและทิศทางการวิจัย

• การรวมอัจฉริยะ:ระบบพารามิเตอร์ปฏิกิริยาการเพิ่มประสิทธิภาพตนเองที่ขับเคลื่อนด้วย AI (เช่น แพลตฟอร์มควบคุมการไหลแบบวงปิดของ MIT)
• การขยายตัวของเคมีสีเขียว:ระบบการไหลต่อเนื่องทางแสงเคมี/ไฟฟ้าเคมีสำหรับการกระตุ้นพันธะ C–H (ลดการปล่อยคาร์บอน 90%)
• ฟิวชั่นทางชีวเภสัชกรรม:เทคโนโลยีการห่อหุ้มอย่างต่อเนื่องสำหรับอนุภาคนาโนลิพิดของวัคซีน mRNA (LNP)
• โรงงานโมดูลาร์:หน่วยการผลิตต่อเนื่องแบบบรรจุในตู้คอนเทนเนอร์เพื่อการผลิตยาแบบกระจาย